新冠肺炎是否需要抗纤维化治疗？2位专家“杠”上了！| CACP 2020

　　新型冠状病毒肺炎席卷全球，目前已经有超过1600万人确诊感染新冠病毒（COVID-19），累及死亡超过60万人。

　　新冠病毒肺炎的治疗一直以来都是国内外专家学者研究的重点，影像和病理结果显示部分新冠病毒肺炎患者会出现肺间质纤维化的表现，那么新冠肺炎患者是否需要抗纤维化治疗呢？

　　对此，国内外的许多专家学者持有不同的观点和建议。

　　在此次中国医师协会呼吸医师分会2020年会（CACP2020）暨第十九届中国呼吸医师论坛上，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科的张惠兰教授和中南大学湘雅三医院呼吸与危重症医学科的孟婕教授就“新冠肺炎是否需要抗纤维化治疗”这一议题进行了精彩的辩论。

　　此次辩论由武警医学院附属医院呼吸科主任魏路清教授主持，张惠兰教授作为正方的观点是新冠肺炎应该进行抗纤维化治疗，而孟婕教授作为反方的观点是新冠肺炎不应该进行抗纤维化治疗。

　　话不多说，下面进入正题。

　　正方观点（张惠兰教授）：新冠肺炎应该进行抗纤维化治疗

　　在回答“新冠肺炎是否需要抗纤维化治疗”这个问题之前，我们先看看什么样的疾病应该抗纤维化治疗。

　　众所周知，特发性肺纤维化（IPF）是不可逆的纤维化间质性肺疾病，其患者通常在诊断后的3-5年内出现呼吸衰竭以及死亡，治疗效果极差，因此IPF患者应该抗纤维化。

　　研究表明病毒感染与IPF之间存在某种紧密的联系，许多肺纤维化患者在病变初始均有病毒感染史，提示病毒感染在肺纤维化发生发展过程中具有一定作用，并与IPF的急性加重具有联系。

　　张惠兰教授团队今年发表在Chest杂志上的一项Meta分析研究结果显示[1]，EBV感染与IPF风险增加呈显著正相关（OR 9.83，95% CI 4.22-22.91，P＜0.001），CMV感染与IPF风险增加也呈正相关（OR 2.45，95% CI 1.29-4.66，P=0.006 ）。

　　此外，HHV7、HHV8感染与也与IPF感染高风险相关，但HHV6感染并不增加IPF的风险（OR 3.16，95% CI 0.41-24.50，P=0.270）。

　　另一项研究表明，HSV-1感染可加重博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。

　　那么新型冠状病毒（COVID-19）感染的患者是否也会并发间质性肺疾病？答案是肯定的。

　　根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》[2]，新型冠状病毒感染肺炎的临床分型包括普通型、轻型、重型和危重型。

　　张惠兰教授团队在近6个月随访过程中，发现部分新冠肺炎患者会并发间质性肺疾病改变，此类人群主要集中于重型和危重型患者。

　　新冠肺炎患者并发肺间质改变的影像表现包括：

　　1、 线状及网状影：小叶间隔增厚、小叶核心异常、小叶内间质增厚、蜂窝、胸膜下线；

　　2、 弥漫性结节和结节样致密影：间质性结节、气腔结节；

　　3、 囊状和肺密度减低阴影：蜂窝、肺气肿、马赛克；

　　4、 肺密度增加：实变、磨玻璃影、铺路石征、弥漫性异常高密度影。

　　由此可见，新冠肺炎患者并发间质性肺疾病在影像学上可表现为各种类型，同一患者可有不同类型的混合，例如NSIP+UIP、UIP+LIP，此外同一患者病程不同，类型也可以发生转换。

　　肺功能检查主要表现为限制性通气功能障碍和弥散功能下降，动脉血气分析可显示不同程度的低氧血症，而二氧化碳潴留罕见。

　　接下来，张惠兰教授分享了一例新冠肺炎并发间质性肺疾病患者的诊治经过。

　　患者女，46岁，主因“间断发热乏力5天”于2020-2-6入院，入院前胸部CT可见双肺大片实变、磨玻璃密度影，并可见铺路石改变。

　　经过一周的抗病毒、糖皮质激素，叠加少量吡非尼酮治疗后复查胸部CT提示双肺磨玻璃密度影逐渐吸收，但是沿着支气管血管束分布的病变吸收不明显，出现了一些粗网格影和胸膜下线，呈现为NSIP。

　　经过3个月的抗纤维化治疗后，2020-5-29复查胸部CT提示肺部病变完全吸收。

　　研究表明，间质性肺疾病的中心环节及发病机制为炎症导致肺纤维化。

　　因此，张惠兰教授指出重型和危重型COVID-19患者应该尽早进行抗纤维化治疗。

　　在前期的炎症阶段，可以选择糖皮质激素，剂量根据病变性质确定，特别在单一蜂窝病变时，并不建议多用，由于吡非尼酮早期的抗炎效果，建议尽早加入。而在后期的纤维化阶段，可以选择吡非尼酮或尼达尼布进行抗纤维化治疗。

　　张惠兰教授强调新冠肺炎合并间质性肺疾病患者的治疗原则为早期、规范治疗，治疗策略应强调抗炎治疗和抗纤维化治疗的重要性。

　　在病情早期肺间质病变尚处于可逆阶段时进行治疗，可以更有效地阻止乃至逆转ILD，从而最大程度地保存肺功能。

　　最后张惠兰教授指出了新冠肺炎抗纤维化治疗今后的研究方向：

　　1、 在抗炎的治疗同时进行抗纤维化治疗的临床依据；

　　2、 尽早加用吡非尼酮、降低激素的用量，是否可降低不良反应同时预防纤维化。

　　反方观点（孟婕教授）：新冠肺炎不应该进行抗纤维化治疗

　　研究表明[3]，肺纤维化发病的共同机制是自身持续性的肺纤维化，而肺炎不具有自身持续性的肺纤维化特征。

　　慢性上皮或血管损伤后，成纤维细胞不断向损伤部位的迁移，被激活的成纤维细胞可以分泌过多的细胞外基质（ECM）使组织硬度增加，肺泡组织功能丧失，接下来白细胞聚集，进一步激活成纤维细胞，使组织硬度增加，成纤维细胞进一步被激活/刺激，如此循环往复进行，导致自身持续性肺纤维化。

　　既然肺炎不具有自身持续性的肺纤维化特征，那么新冠肺炎患者究竟有没有肺纤维化？答案是有的。

　　童朝晖教授发表在《中华结核和呼吸杂志》上的一项研究[4]，分析了60余例新冠肺炎患者入院时和出院前的CT影像，结果显示普通型新冠肺炎患者PPF发生率高达70%，重症肺炎患者出院时PPF为100%，80%的患者出院时仍有活动后气短，目前出院患者均在随访中。

　　由于新冠肺炎重症和危重症患者出现了细胞因子风暴，在肺组织中发生了严重的超免疫炎症反应和组织破坏，可以继发肺纤维化，因此肺纤维化是新冠肺炎的后遗症。

　　研究表明，约7%-8%的SARS康复者出现较明显的肺纤维化表现，SARS所致的肺纤维化是患者恢复期的常见后遗症，严重影响患者生活质量和预后。而对SARS患者15年的随访中，大部分肺纤维化能够恢复，仅4%作用留下少许肺纤维化。

　　既然新冠肺炎患者可以继发肺纤维化，那么是否需要抗纤维化治疗呢？

　　孟婕教授首先带大家一起回顾了新冠肺炎治疗现状。

　　研究表明[5]，在没有抗纤维化治疗下的新冠肺炎患者中：

　　81%为轻症患者，没有肺炎或轻微肺炎，预后良好，短时间内完全回归正常；

　　14%为重症患者，出现呼吸困难或呼吸频率≥30次/min或SpO2＜93%或PaO2/FiO2＜300 mmHg、24-48 h内肺浸润＞50%；

　　5%为危重患者，需要机械通气、休克、合并其他器官衰竭需要收入ICU。

　　根据《人民日报》2020年7月24日数据显示，全球确诊新冠肺炎患者15508992例，其中死亡患者633703例，占所有患者的4.08%，上述重型和危重型患者（14%+5%）-4.08%=15%。

　　15%的新冠肺炎患者是否需要抗纤维化治疗？如果不抗纤维化会不会留下永久的后遗症？

　　孟婕教授指出，目前国内外关于新冠肺炎的治疗指南与共识中，均没有提到抗纤维化治疗。

　　《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》中关于新冠肺炎的治疗方案包括：

　　1、 吸氧等非药物治疗：呼吸机、VVECMO、血液滤过等对症支持治疗；

　　2、 药物治疗：抗病毒药物；抑制炎症反应的药物，如糖皮质激素；增强免疫的药物，如胸腺肽、丙种球蛋白等；

　　3、 中医药等。

　　而美国国家卫生研究院（NIH）发布的新冠肺炎诊治指南中药物治疗方案指出：抗病毒治疗推荐瑞德西韦、在机械通气患者中推荐地塞米松、在冠心病患者中推荐ACEI、不推荐抗血栓治疗、不推荐补锌，VitC和VitD既不支持也不反对、其他诸多药物在临床试验中（未提到抗纤维化药物）。

　　因此，目前没有足够的证据支持新冠肺炎患者需要抗纤维化治疗。

　　接下来，孟婕教授从卫生经济学和药物不良反应的角度阐述了她不赞成新冠肺炎患者抗纤维化治疗的理由。

　　抗肺纤维化药物治疗的临床试验，大多数药物均以失败告终，仅2种具有抗纤维化疗效，那就是吡非尼酮和尼达尼布。

　　吡非尼酮能够减少多种刺激引起的炎症细胞积聚，减弱成纤维细胞受细胞生长因子刺激后引起的细胞增殖、细胞外基质的合成和积聚，有抗纤维化和抗炎作用，可以抑制新冠肺炎患者的炎症反应，对新冠肺炎患者的治疗可能有效。

　　但是目前市场上吡非尼酮最便宜也需要730/盒，7300元/月，且未进入医保目录，需要自费，对于一般家庭来说是一笔不小的开支。此外，吡非尼酮的不良反应发生率高，尤其是皮疹和恶心发生率高，其他包括光过敏、嗜睡、皮肤瘙痒、发热、反酸、腹泻、呕吐等。

　　尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向作用于酪氨酸激酶受体，阻断肺纤维化的成纤维细胞下游信号激活，从而达到抗纤维化作用。

　　目前尼达尼布治疗费用为11200/盒，22500元/月，花费相对较高，且常见副作用为腹泻。

　　因此，并不推荐新冠肺炎患者使用吡非尼酮或尼达尼布进行抗纤维化治疗。

　　最后，孟婕教授强调了以下几点：

　　1、 超过80%的新冠肺炎为轻型，肺CT能够完全恢复正常；

　　2、 尽管在部分重型和危重型新冠肺炎患者恢复期能够观察到肺纤维化，但新冠肺炎不具有自身持续性的肺纤维化特征，理论上能够自行恢复；

　　3、 中外新冠肺炎指南均未推荐抗肺纤维化治疗；

　　4、 抗肺纤维化药物价格昂贵，副作用较大，目前没有确切的循证医学证据推荐用于新冠肺炎治疗。

　　总而言之，两位教授均表示重症和危重症新冠肺炎患者存在肺纤维化，但是新冠肺炎是否需要抗纤维化治疗没有标准答案，有待后续的临床研究和观察随访。

　　参考文献：

　　1、 Sheng G， Chen P， Wei Y， et al. Viral Infection Increases the Risk of Idiopathic Pulmonary Fibrosis： A Meta-Analysis. Chest. 2020;157(5)：1175-1187.

　　2、 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）

　　3、 Kolb M， Va?áková M. The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases. Respir Res. 2019;20(1)：57. Published 2019 Mar 14.

　　4、 新型冠状病毒肺炎炎症后肺纤维化的现状与思考

　　5、 Wu Z， McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China： Summary of a Report of 72?314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention [published online ahead of print， 2020 Feb 24]. JAMA. 2020;10.1001/jama.2020.2648.

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