“咳咳……”

孩子一声咳嗽、额头发烫，家长的神经立马紧绷起来：看医生、吃抗病毒药、密切观察，熟练的流感三步走

“看医生” 

流感早诊断早治疗已经被大多数人接受

“吃抗病毒药物” 

出现发热、咳嗽、打喷嚏这些流感样症状，在医生指导下，尽早服用抗病毒药物，如奥司他韦等神经氨酸酶抑制剂，发病48小时内用药有事半功倍的效果。

“密切观察” 

吃药后的精神状态可以一定程度反映出疾病情况和药物效果。

今天，小编和大家一起梳理下有哪些抗流感药物~

抗流感病毒的药物研发围绕流感病毒的特点和感染人体的轨迹，分为直接靶向流感病毒蛋白或基因、靶向参与病毒复制和传播的关键宿主因子2种有效策略【1】，可分为4个重要的靶点：

靶向神经氨酸酶（NA）：NA可以催化细胞唾液酸水解，协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞，神经氨酸酶抑制剂是目前抗流感的主流药物。

靶向血凝素（HA）：阻断流感病毒表面的HA和细胞表面唾液酸受体结合，无法膜融合，病毒无法入侵细胞，子代病毒也无法释放出细胞外。

靶向离子通道蛋白M2：抑制病毒颗粒在细胞内的释放，阻断病毒RNA转录和复制。

靶向RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）：RdRp复合物与流感病毒的转录和复制有关，这个靶点是目前的研发热点之一。

一、靶向神经氨酸酶（NA）

神经氨酸酶是嵌在流感病毒包膜表面的糖蛋白，帮助病毒进入人体细胞、释放子代病毒和促进子代病毒的扩散。神经氨酸酶抑制剂（NAIs）早在1948年提出，至今包含奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和拉尼米韦4种药物。

奥司他韦（Oseltamivir）是一种口服神经氨酸酶抑制剂，是目前常用的抗流感病毒药物之一，在出现流感相关症状的48小时内用药可以快速起效和预防重症流感，超过48小时服药也可以有效缓解症状，推荐连续服用5天为一个治疗疗程，10天为一个预防疗程。奥司他韦安全性较好，除了成人，美国儿科学会推荐用于14天以上婴幼儿及儿童【2】，针对用药谨慎的孕产妇和哺乳期妇女，奥司他韦作为用药【3】，同样可靠。

国内外流感相关指南及文献中，奥司他韦作为常用的推荐药物被广泛应用。我国流感指南中，对不同年龄段应用奥司他韦预防和治疗流感的剂量做出了详细的推荐，从婴幼儿到成人，几乎覆盖了全人群。

扎那米韦（Zanamivir）是一种吸入型神经氨酸酶抑制剂，用于成人和7岁以上青少年，不推荐原有哮喘或其他慢性呼吸道疾病患者使用。由于重症患者的数据有限，也不推荐扎那米韦用于重症和住院患者的治疗。该药在国内虽然已经临床获批，但没有商业上市。

帕拉米韦是一种静脉给药的神经氨酸酶抑制剂，用于甲型、乙型流感的治疗。帕拉米韦价格较高，总疗程费用明显高于同类型抗病毒药物。成人单次静脉滴注300mg，时间不低于40分钟，儿童按体重给药，不低于30分钟，由于耗时较长、要到医院或诊所里才能滴注，在实际应用中比较受限，一般仅限成人重症病例或无法口服的患者使用，作为奥司他韦的替代选择之一。

拉尼米韦是一种长效吸入型神经氨酸酶抑制剂，一次性吸入给药。目前，拉尼米韦仅在日本用于流感的治疗和预防，国内未上市。

流感在早期持续排毒3~7天，发病48小时内服用神经氨酸酶抑制剂可以抑制排毒，缓解流感症状直至恢复。叠加使用神经氨酸酶抑制剂，无论是同种药物双倍剂量，或者多种药物叠加使用，都不比推荐剂量单药应有更有优势，因此，临床用药中选择上述神经氨酸酶抑制剂其中一种即可，不需要加量或叠加其他药物【4】。奥司他韦是国内外流感指南中推荐的常用的神经氨酸酶抑制剂。

二、靶向血凝素（HA）

血凝素（HA）是流感病毒表面的一种糖蛋白，一方面和细胞表面的唾液酸结合，一方面参与病毒包膜和内吞体膜的融合，分型众多，是导致流感病毒株变异原因之一。通过抑制HA和唾液酸的结合可以阻断病毒感染，是目前抗流感药物研发的重要路径之一。

阿比多尔是一种血凝素膜融合抑制剂，可以增强流感病毒表面血凝素的稳定性，还具有干扰素和免疫调节作用，是一种的广谱抗病毒药物，目前在俄罗斯和部分东欧国家应用较多，国内相关临床应用数据有限，主要获批用于成人甲型、乙型流感的治疗。

近年随着对新冠“老药新用”的探索，阿比朵尔热度升高、临床应用增多，2022年1月17日，国家药监局根据其不良反应评估结果，要求对多种阿比多尔制剂的说明书内容进行统一修订【5】，补充多项不良反应数据。

靶向血凝素（HA）的研发赛道一直火热，以HA前体糖基化抑制剂、HA前体裂解抑制剂、HA吸附抑制剂和HA膜融合抑制剂为主要靶标药物，众多抗流感病毒处在理论、实验室或临床试验阶段。

三、靶向M2蛋白

M2蛋白形成流感病毒复制所必须的蛋白通道，甲型流感和乙型流感表面的M2蛋白分别是AM2和BM2，M2离子通道抑制剂可以稳定破坏流感病毒包膜质子通道的功能，发挥药理作用。

M2离子通道抑制剂的经典药物是1966年被批准用于治疗成人甲型流感的金刚烷胺，金刚乙胺也被发现有效并获批。其后更多的金刚烷胺衍生物进入研发，但因对流感无效被一一否决。

长期临床应用后，金刚烷胺和金刚乙胺对甲型流感普遍耐药，已不推荐用于甲型流感的防治。

四、靶向RNA依赖性RNA聚合酶

流感病毒的转录和复制是由RdRp复合物催化完成的， RdRp复合物由PA（酸性聚合酶）、PB1（碱性聚合酶1）和PB2 三个亚基组成，这3个亚基是抗流感病毒药物研发的重要靶点。

巴洛沙韦是RNA聚合酶复合物PA亚单位抑制剂药物，是近20年来具有创新作用机制的抗流感药物，只需口服单剂，2021年4月获中国NMPA批准用于治疗12岁及以上、症状出现48h内，非复杂性且无并发症流感患者。

上市前的临床研究中显示，巴洛沙韦起效快，用药第1天明显降低病毒载量，但2~3天后这种优势就消失了，从症状缓解时间来看，和奥司他韦相当。

巴洛沙韦在日本的短期临床应用中出现耐药相关报道：12~64岁患者用药后9.7%出现了耐药突变【6】，治疗前无耐药突变的儿童在使用巴洛沙韦治疗后，23.4%出现了耐药突变【7】，这种耐药突变称为诱导性耐药，这种突变使得流感病毒对巴洛沙韦药物敏感性大幅下降至原来的10%以下，甚至0.23%。

夸张地说，巴洛沙韦在相当一部分人群中是“一次性用药”。另外，由于数据和报道的缺乏，并不建议孕妇和哺乳期妇女使用。

法匹拉韦是一种靶向PA和PB1两个位点的广谱RNA聚合酶抑制剂，具有新生RNA链终止剂或诱变剂的作用，可应用于RNA病毒疾病，在日本和中国台湾作为治疗严重流感的储备用药。2020年，中国NMPA有条件批准法匹拉韦上市用于治疗成人新型或再次流行的流感（仅限于其它抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用）。

匹莫迪韦是RNA聚合酶复合物PB2亚基抑制剂药物，由于结构的缺陷，仅对甲型流感起效，无法应用于乙型流感的防治。Ⅱb期试验显示，匹莫迪韦缓解流感症状的时间明显短于安慰剂(72.45h vs 94.15h)，且流感相关并发症发生率较低，普遍耐受。尽管匹莫迪韦以此试验获得FDA快速通道资格，在2020年匹莫迪韦针对青少年或老年人的Ⅲ期临床试验结果不理想，被宣布终止后续试验，总体来说是一款高开低走的新药。

ZSP1273是RNA聚合酶复合物PB2亚基抑制剂药物，临床前研究表明具有很强的体外广谱抗甲型流感病毒活性，其治疗成人急性单纯性流感的Ⅱ期临床研究已完成。目前Ⅲ期临床试验尚处于临床入组阶段，多次延长入组时间可能与国内疫情和今年甲型流感病例不足有关。

HEC116094也是一种RNA聚合酶复合物PB2亚基抑制剂药物，用于治疗甲型流感，在非临床药理毒理研究中显示很好的药效和安全性。目前在中国健康受试者中开展I期临床试验研究，进展顺利，期待后续表现。

世界卫生组织总干事谭德塞说过：

“流感的威胁始终存在。新型流感病毒通过动物感染人类，导致大流行的真实风险一直伴随着我们，下一场大流行的发生只是一个时间问题。我们必须保持警觉、做好准备，因为一场大规模流感暴发所造成的损失要远远超过预防工作所需要的成本。”

流感防控任重道远，药物在传染病防治中担任着重要角色，希望更多的药物研发出来，巩固人类对流感疾病的防线。

参考来源：

【1】朱艳慧,刘雅琳,祝侠丽,蔡邦荣,贾永艳.抗流行性感冒病毒药物研究进展[J/OL].中国药理学与毒理学杂志:1-12[2022-01-13].

【2】2020-2021儿童流感预防与控制建议. 美国儿科学会

【3】中华医学会围产医学分会,《中华围产医学杂志》编辑委员会. 孕产妇流感防治专家共识[J]. 中华围产医学杂志,2019(2).

【4】流行性感冒诊疗方案（2020年版）

【5】国家药监局关于修订阿比多尔制剂说明书的公告

【6】Nobuo Hirotsu.Baloxavir Marboxil in Japanese Pediatric Patients With Influenza: Safety and Clinical and Virologic Outcomes, Clinical Infectious Diseases, Volume 71, Issue 4, 15 August 2020, Pages 971–981, 

【7】Takashita E. Influenza A(H3N2) virus exhibiting reduced susceptibility to baloxavir due to a polymerase acidic subunit I38T substitution detected from a hospitalised child without prior baloxavir treatment, Japan, January 2019. Euro Surveill. 2019;24(12):1900170.